Dans la plupart des tribus il existe une divinité puissante, appelée aussi bien le Grand Esprit que Père le Ciel, Maître de la Vie, le Grand Mystère, le Grand Manitou ou Wakonda.
Manitou combine à la fois les significations de l'esprit, mystère, magie. C'est un mot algonquin qui signifie « être mystérieux » ou simplement « mystère », qui représente le pouvoir inconnu de la vie et de l'univers.
Cette notion se rapporte au culte du soleil et au concept de mana, une force personnelle surnaturelle, qui est très répandu chez les amérindiens.
Il peut apparaître sous diverses formes animales ou projeter son image dans les nuages ou dans le ciel sous la forme d'une aurore Boréale chez les Inuits.
Plusieurs groupes croient en l'existence d'un Grand Esprit ou d'un Grand Mystère supérieur (le Wakan Tanka des tribus des Plaines et le Kitchi Manitou des Algonquins de l'Est) ou Orenda par les Iroquois, est potentiellement bénéfique, mais il peut devenir dangereux s'il est traité avec insouciance ou irrévérence.
Le Grand Esprit était le premier des esprits et on lui associait un grand pouvoir et une grande bienfaisance s'il était respecté. Le Grand Esprit était réputé habiter le Monde Supérieur, qui était normalement inaccessible aux communs des mortels. C'est pourquoi les oiseaux et toutes les créatures ailées étaient souvent utilisées comme intermédiaires entre les deux mondes.