Quelques jours plus tard, la visite du grand « teocalli », où des autels ruissellent encore du sang des victimes sacrifiées aux divinités aztèques, permet à Cortés de dénoncer les abominables faux dieux : le contact des deux civilisations ne peut plus s'accommoder d'une certaine coexistence. Malgré la sympathie certaine qui le lie à Moctezuma, en qui il voit une malheureuse victime de Satan, Cortés saisit un prétexte, l'assassinat de quelques Espagnols à Villa Rica, pour s'emparer de la personne de l'empereur. Complètement démoralisé depuis longtemps, Moctezuma abdique au profit de Charles Quint.
A peine ce triomphe acquis, Cortés doit lutter contre d'autres adversaires, ses propres compatriotes, qui ne croient pas, eux, à sa quasi-divinité... Un envoyé de Velàzquez, Pànfilo de Narváez, débarque au Mexique le 23 avril 1520, avec 900 soldats, pour mettre à la raison le vainqueur des Aztèques, qui n'est qu'une sorte de rebelle. Le 29 mai, Cortés et ses 266 hommes remportent une victoire totale sur Narváez, dont les soldats se joignent aussitôt aux premiers occupants.
Mais les gens de Tenochtitlàn, victimes d'un massacre effectué par les Espagnols restés sur place, se sont soulevés entre-temps, et Cortés, de retour, ne peut venir à bout des insurgés malgré l'intervention de Moctezuma en faveur des envahisseurs (lapidé par les siens, l'ancien empereur mourra quelques jours après, peut-être achevé par les Espagnols).
Cortés se consacre très vite à la reconstruction de la cité et à l'établissement du pouvoir espagnol sur tout l'Empire aztèque, avec l'aide de ses lieutenants. Le 15 octobre 1522, Charles Quint le nomme capitaine général et gouverneur des terres conquises.
Deux ans plus tard, Cortés organise une grande expédition vers la côte du Honduras. Le départ se fait au son du hautbois; bien vite, la marche dans les forêts immenses deviendra un calvaire. Il s'agit de reprendre en main une entreprise dont le chef Cristobal de Olid a voulu faire, à l'instigation de Velàzquez, une machine de guerre contre le conquérant de Tenochtitlàn. Mais, avant même l'arrivée de Cortés, les partisans de celui-ci ont déjà assassiné Olid. Cortés avait emmené Cuauhtémoc en otage, ce qui lui vaut l'acte qu'on lui a le plus reproché : il fait exécuter l'empereur en cours de route, sous prétexte que ce dernier tramait une révolte générale. En fait, le danger pour Cortés venait encore des Espagnols eux-mêmes : des traîtres se sont emparés un moment du gouvernement de Mexico, l'ancienne Tenochtitlàn.
Les amis de Cortés viennent facilement à bout des usurpateurs, et le conquistador rentre triomphalement à Mexico (mai 1526). De nouvelles intrigues l'obligent pourtant à se rendre en Espagne (1528) pour plaider sa cause auprès de Charles Quint. Son voyage est un triomphe : Cortés est fait marquis de la vallée d'Oaxaca; un immense domaine lui est concédé au Mexique, et il épouse la fille d'un grand d'Espagne, le duc d'Aguilar. De retour au Mexique en juillet 1530, il se heurte encore à des jalousies diverses et se consacre dès lors à la mise en valeur de ses terres de Cuernavaca, faisant venir des mûriers d'Espagne pour l'élevage des vers à soie, créant des manufactures, exploitant des mines. Il organise même de nouvelles expéditions de découverte et part en 1536 vers la Basse-Californie. Dans ces entreprises de conquêtes, il laisse une grande partie de sa fortune et se heurte à un nouvel adversaire, le premier vice-roi du Mexique, Antonio de Mendoza.